Logran inducir la regresión de tumores avanzados de pulmón en ratones

CNIO

Investigadores del Programa de Oncología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han observado en un estudio en ratones cómo la eliminación mediante manipulación genética de la quinasa c-Raf provoca la regresión de tumores de pulmón avanzados dependientes de KRAS mutado.

El trabajo, publicado en la revista 'Cancer Cell', utilizó un modelo de ratón que reproduce fielmente la historia natural de este tumor y en él comprobaron que la eliminación de la proteína c-Raf produce unos efectos tóxicos muy tolerables.

 

Un hallazgo que, según los autores, supone una posible nueva vía para el desarrollo de terapias contra tumores para los que aún no existen fármacos selectivos y tienen que ser tratados con fármacos citotóxicos, que no solo no son efectivos sino que producen abundantes efectos secundarios.

 

Actualmente se estima que uno de cada cuatro tumores sólidos humanos presenta mutaciones en KRAS. Y en algunos casos, como los adenocarcinomas de páncreas, pulmón y colorrectal, con muy mal pronóstico.

 

La alteración de este gen afecta directa e indirectamente a la proliferación y diferenciación celular mediante la activación de múltiples vías de señalización, fenómenos clave en el proceso tumoral.

 

Sin embargo, no hay compuestos en la clínica que ataquen de forma selectiva estas vías presentes en estos carcinomas, lo que hace que bloquearlas sin afectar a la homeostasis normal se haya convertido en "uno de los mayores retos de la medicina de precisión", señalan los autores.

 

En el caso de la señalización de KRAS, los intentos realizados hasta la fecha con la inhibición de las quinasas MEK y ERK, aunque eficaces a la hora de prevenir el desarrollo del tumor, presentan una toxicidad inaceptable.

 

PREDECIR LA TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS

En este nuevo trabajo, los investigadores han desarrollado mediante ingeniería genética un nuevo modelo de ratón que ha permitido eliminar c-Raf no sólo en tumores de pulmón avanzados sino de forma sistémica en todo el organismo del animal, pudiendo así predecir la toxicidad que podrían tener los fármacos que bloqueen la actividad de c-Raf.

 

El estudio, según explica Mónica Musteanu, una de las principales autoras del trabajo, muestra que la eliminación de c-Raf "proporciona un beneficio terapéutico significativo que se traduce en la regresión de la mayor parte de los tumores con unos niveles de toxicidad muy aceptables".

 

Sin embargo, los autores advierten que en este estudio, el efecto terapéutico observado requiere la eliminación de la proteína, algo que por el momento no es posible conseguir mediante métodos farmacológicos.

 

Dado que c-Raf es una proteína quinasa, en un principio de podría intentar validar los resultados descritos en este estudio mediante el uso de inhibidores selectivos de esta actividad enzimática.

 

De hecho, la prioridad principal de los autores en este momento es poder determinar hasta qué punto la actividad terapéutica observada depende de la actividad quinasa. Los resultados que se deriven de estos estudios en marcha servirán para definir qué estrategia farmacológica podrá ser aplicada en un futuro a los pacientes de cáncer.

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