Encuentran un tratamiento que reduce los síntomas de la psicosis

Psicosis, esquizofrenia, trastorno mental, miedo (Foto: PIXABAY)

En la última década, se han logrado avances signicativos en la identicación de factores genéticos subyacentes a la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otros trastornos psiquiátricos.

El tratamiento para las personas que experimentan síntomas de psicosis, como alucinaciones y delirios, puede dirigirse a una mutación estructural especíca, según un estudio publicado por investigadores del Hospital McLean, la lial psiquiátrica más grande de la Escuela de Medicina de Harvard, junto a otras instituciones en la revista 'Biological Psychiatry'.

 

El estudio, dirigido por Deborah L. Levy, directora del Laboratorio de Investigación en Psicología del Hospital McLean, proporciona una demostración de principio del alivio de los síntomas al identicar un genotipo especíco y relaciona una mutación estructural individual con la siopatología de la psicosis y la respuesta al tratamiento.

 

En la última década, se han logrado avances signicativos en la identicación de factores genéticos subyacentes a la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otros trastornos psiquiátricos. Cientos, sino miles, de variantes genéticas comunes son factores de riesgo colectivo para la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Sin embargo, el impacto de cada variante individual es muy pequeño e incierto para determinar el riesgo.

 

Las variantes genéticas raras, por otro lado, pueden tener grandes efectos sobre el riesgo. Por lo tanto, se asume que estas variantes impactan sobre los procesos siopatológicos centrales.

 

Las mutaciones de gran efecto son individualmente raras, con incluso las más recurrentes que afectan a relativamente pocos individuos. Algunas son tan raras que son mutaciones 'privadas', que se sabe que ocurren solo en una o pocas familias, como lo es la mutación descrita por Levy y sus colegas.

 

El estudio de Levy describe una variante que se caracteriza por un aumento en el número de copias de genes especícos (es decir, una variante de número de copia o CNV). En este caso, se debe efectivamente a la presencia de un pequeño cromosoma extra. Esta CNV incluye el gen que codica la enzima glicina descarboxilasa (GLDC). "El aspecto convincente es que esta CNV se puede vincular a la siopatología y, como muestra el nuevo estudio, al tratamiento", explica Levy.

 

La GLDC descompone la glicina, que es un coagonista en el receptor NMDA, un tipo de receptor del glutamato. Los pacientes en este estudio tienen cuatro en lugar de las dos copias habituales del gen GLDC.

 

"Por lo tanto, predijimos que tendrían un aumento en la descomposición de la glicina y, por ello, menos glicina disponible en el sitio modulador de la glicina del receptor de NMDA. Esto resulta en una hipofunción del receptor de NMDA", explica el doctor Uwe Rudolph, exdirector del Laboratorio de Neurofarmacología Genética del Hospital McLean.

 

La hipofunción del receptor NMDA se ha considerado durante mucho tiempo un factor importante en la siopatología de la esquizofrenia. Las variantes en los genes asociados con la función del receptor de NMDA están representadas en exceso en la esquizofrenia.

 

Según Levy, la presencia de un mayor número de copias de GLDC planteó la cuestión de si esta CNV es médicamente viable en individuos con esta mutación.

 

"Comenzando con los portadores individuales de la mutación, es decir, utilizando un enfoque de 'genotipo primero', buscamos determinar si la disponibilidad reducida de glicina predicha atribuible al mayor número de copias podría potencialmente normalizarse con agentes que aumentan la disponibilidad de glicina o D-serina --explica Levy--. Este enfoque contrasta con la práctica clínica estándar habitual de tratar a individuos sobre la base de síntomas clínicos o diagnósticos independientes de variantes genéticas especícas".

 

Los participantes en el estudio tenían cuatro copias idénticas del gen GLDC. Los autores mostraron que la suplementación de agentes psicotrópicos estándar (incluida la clozapina) con glicina o D-cicloserina (un agonista selectivo parcial en el receptor de NMDA) resultó en una mejoría en los síntomas clínicos. Los investigadores proporcionaron dos demostraciones independientes de alivio de síntomas dirigidas a este genotipo especíco.

 

En particular, la misma mutación rara ocurrió aquí en diferentes trastornos clínicos (trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar con características psicóticas). Esto sugiere que la respuesta al tratamiento fue determinada por la mutación dirigida independientemente del diagnóstico clínico.

 

"Es importante tener en cuenta que los dos sujetos estudiados aquí tenían poca semejanza clínica, con cargas de síntomas claramente diferentes y cursos de enfermedad altamente diferentes", anota el doctor J. Alexander Bodkin, director del Programa de Investigación de Psicofarmacología Clínica en McLean, que supervisó la atención psiquiátrica de ambos sujetos a lo largo de los ensayos a ciegas y de etiqueta abierta de glicina y d-cicloserina.

 

"Los hallazgos pueden implicar un 'subtipo molecular' que puede responder a los tratamientos que normalizan la desregulación del sistema glutamatérgico" --dice Levy--. Es posible que un día para identicar a los pacientes con tales subtipos moleculares en la práctica clínica, se puedan realizar estudios que podrían poner a disposición de un grupo más grande de pacientes enfoques terapéuticos especícos".

 

Además, una de las autoras del estudio, la doctora Charity J. Morgan, de la Universidad de Alabama en Birmingham, señala que el estudio "ilustra que la orientación de las variantes genéticas estructurales es un enfoque prometedor, pero debido a que estas variantes son raras individualmente, la mayoría de los estudios tendrán muy tamaños de muestra pequeños, lo que complica el enfoque habitual para el análisis estadístico".

 

Sin embargo, añade que "debido a que los efectos de un tratamiento dirigido pueden ser grandes, es importante priorizar las oportunidades para estudiar incluso a pequeños grupos de pacientes que podrían beneciarse".

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